Справившись с Боузером и защитив Бруклин, Марио не успевает перевести дух. На горизонте возникает новая угроза — коварный союз между бандой Варио и Боузером-младшим. Их амбиции простираются далеко за пределы одного города, мечтая подчинить себе весь мир. Теперь Марио, опираясь на верных друзей и поддержку неутомимого Йоши, должен снова вступить в бой. Их задача — сорвать опасные замыслы врагов, не дав им осуществить глобальный захват.